Gentherapie voor de ziekte van Duchenne - "wij willen alles op alles zetten om dit in de kliniek krijgen"

Bepalen van de knipplek

“Bij patiënten met de ziekte van Duchenne zit een fout in het dystrofine-gen. Door die fout wordt dit gen onleesbaar en daardoor maakt het lichaam het dystrofine-eiwit niet aan. Met ernstige en steeds erger wordende spierzwakte tot gevolg. In ons onderzoek willen we het foute dystrofine-gen weer leesbaar maken. Dat doen we met ‘CRISPR/Cas’, een soort moleculaire schaar waarmee je gericht stukjes uit het gen kunt knippen. Simpel gezegd gaat CRISPR/Cas de cel in en knipt rond de fout in het gen. De cel plakt zelf de overgebleven stukken DNA weer aan elkaar. Wat overblijft is een gen dat weer leesbaar is. Het maakt dan een dystrofine-eiwit dat kleiner is, maar hopelijk wel weer werkt.”

“De afgelopen jaren hebben we ons gericht op het bepalen van de locatie waar CRISPR/Cas het beste kan knippen in het dystrofine-gen. Natuurlijk willen we dat het systeem zo efficiënt mogelijk werkt, maar ook dat dit zo veilig mogelijk gebeurt. Daarbij speelt de knipplek een belangrijke rol, want het ontwerp van CRISPR/Cas wordt hierop aangepast. Van de vijftig mogelijke knipplekken die we onderzochten in gekweekte cellen, zijn er nu nog zeven over. Deze zijn we nu nog uitvoeriger aan het onderzoeken, om uiteindelijk de beste plek te kunnen kiezen.”

Borgen van de veiligheid

“De komende periode gaan we de veiligheid van de therapie verder onderzoeken, we willen immers zeker weten dat de knipplekken specifiek op het dystrofine-gen gericht zijn en niet per ongeluk ook ergens anders in het DNA knippen. Wat we al hebben gezien is dat onze methode geen ernstige weefselschade of globale bijwerkingen veroorzaakt en vooralsnog lijkt het dat het immuunsysteem de werking niet negatief beïnvloedt.”

De preklinische fase

“Het plan is duidelijk,” stelt Niels, “wij willen alles op alles zetten om dit in de kliniek krijgen, en daar zijn een hoop technische ontwikkelingen voor nodig. Maar het is niet alleen de wetenschap van de therapie die helemaal moet worden uitgeplozen: de manier van toediening, van monitoring, de veiligheid, de dosering en de kans op bijwerkingen, de productiemethode en de aansluiting op Nationale en Europese wet- en regelgeving zijn ook allemaal cruciaal.”

“We zijn met een team van meer dan 50 mensen bezig om allerlei aspecten van onze beoogde therapie te onderzoeken. Daarbij komen we steeds weer nieuwe uitdagingen tegen, die soms eenvoudig zijn op te lossen, maar soms ook betekenen dat we een paar stappen terug moeten doen om een andere weg te bewandelen. We maken gestaag vorderingen, maar de tijdlijn van technologie naar therapie is lang. Gelukkig zijn de resultaten tot nog toe positief, en we hopen over een paar jaar te kunnen starten met het voorbereiden van klinische trials. Om zover te komen moeten we nog wel wat uitdagingen overwinnen.”

Verschil meten

Achter de schermen hebben de onderzoekers de afgelopen jaren heel veel gegevens verzameld en geanalyseerd om een beeld te krijgen van het natuurlijk beloop van Duchenne, waarbij het beloop van Duchenne en de noodzaak van armfunctie wordt bestudeerd.

“We zijn aan het kijken hoe we het beste kunnen bepalen hoe we de effectiviteit van onze gentherapie het beste kunnen meten. Dit is niet eenvoudig. Je kan met onze methode alleen lokaal behandelen, spier voor spier. We willen beginnen met de bovenarm, omdat die voor de zelfstandigheid erg belangrijk is. Als we klaar zijn om de gentherapie bij patiënten te testen, doen we dat in een arm. De andere arm onderzoeken we ook, maar behandelen we niet. Zo kunnen we het verschil meten tussen de behandelde en onbehandelde arm.”

“Onze hoop is dat we met onze beoogde therapie het ziekteverloop in specifieke spieren kunnen vertragen, of zelfs stoppen. De uitdaging is dat het ziekteverloop bij alle patiënten weliswaar grotendeels hetzelfde is, maar dat bij de ene patiënt de achteruitgang veel eerder start dan bij de andere. Dus zoeken we manieren om te zien in welke patiënten de kans het grootst is om na een jaar of anderhalf jaar een verschil te kunnen meten tussen de behandelde en de niet-behandelde arm. Daarom gaan we allerlei metingen bij patiënten doen, zoals krachtmetingen en MRI-scans van de spieren. Op basis hiervan hopen we straks de juiste instrumenten te hebben om bij individuele patiënten beter het stadium van de ziekte te kunnen bepalen.”

Versneller

De komende periode willen de onderzoekers de natuurlijke beloopstudies afronden en gebruiken voor de opzet van een eerste klinische studie. Niels: “Het Prinses Beatrix Spierfonds is de versneller die we nodig hebben om ons fundamentele onderzoek te vertalen naar een tastbare therapie.”